ام اس به عنوان یک بیماری ارثی به‌شمار نمی‌رود، با این وجود تعدادی تنوع ژنتیکی بیانگر افزایش ابتلاء به ام‌اس می‌باشد.احتمال ابتلاء به ام‌اس در میان بستگان فرد به ویژه بستگان درجه یک بیشتر است.دوقلوهای همسان در ۳۰٪ موارد هردو به این بیماری مبتلا می‌شوند، این در حالی است که دوقلوها در ۵٪ موارد و خواهر و برادرها در ۲٫۵٪ موارد با هم به این بیماری مبتلا می‌شوند و این میزان برای افراد نیمه مشترک کمتر است.اگر پدر و مادر فردی به این بیماری مبتلا باشند، احتمال ابتلای فرزند آن‌ها ۱۰ برابر خواهد بود.ام‌اس در بعضی گروه‌های نژادی رایج تر است. ژن‌های خاصی که با ام‌اس در ارتباط هستند شامل تفاوت در سیستم آنتی‌ژن گلبول سفید انسانی (HLA)- گروهی از ژن‌ها در کروموزوم ۶ که به عنوان مجموعه سازگاری بافتی اصلی (MHC) عمل می‌کنند- می‌شود.این تغییرات در ناحیه HLA تقریباً به مدت سی سال کشف شده‌است، علاوه بر این، این ناحیه در گسترش بیماری‌های خود ایمنی مانند دیابت نوع ۱ و لوپوس منتشر درگیر است. همسان‌ترین یافته ارتباط بین ام‌اس و الل‌های MHC را به عنوان HLA-DR15|DR۱۵ و HLA-DQ۶ توصیف می‌کند.محل‌های ژن دیگر اثر محافظتی مانند HLA-C۵۵۴ و HLA-DRB۱*۱۱ را نشان می‌دهد. به‌طور کل تخمین زده می‌شود که تغییرات HLA دلیل ۲۰ تا ۶۰٪ از استعداد ژنتیکی می‌باشد.روش‌های نوین ژنتیک (مطالعه ارتباطی تمام ژنومی) باعث کشف دوازده ژن دیگر بیرون از جایگاه کروموزومی HLA شده‌است که احتمال ابتلاء به ام‌اس را افزایش می‌دهد.جهش در ژن کارنیتین پالمیتوئیل ترانسفراز1(Cpt1A)، به عنوان مولکولی کلیدی در متابولیسم لیپیدها، منجر به کاهش قابل توجه شیوع MS، در جمعیت هایInuite وHutterit می‌شود. لیپیدها به عنوان ترکیبی ضروری برای حفظ غلاف میلین مغز، نسبت به پراکسیداسیون حساس هستند و از آنجاییکه مغز از غلظت بالای لیپید تشکیل شده بنابراین نسبت به استرس اکسیداتیو آسیب‌پذیر می‌باشد. بررسی‌ها روی پروتئین MBP، به‌عنوان پروتئینی مهم در حفظ ساختار میلین، با برخی روش‌های بیوشیمیایی مانند وسترن بلات و ایمونوهیستوشیمی، نشان می‌دهد که تنها یک جهش نقطه ای در Cpt1 می‌تواند باعث تغییرات گسترده در بیان این پروتئین شود.